养生宝藏 一文理清：HER2阳性判读标准及国内获批靶向药

1. 什么是HER2，检查方法有哪些？

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HER2（人表皮生长因子受体２），属于原癌基因，在正常情况下表达低或不表达，但在多种恶性肿瘤中高表达。据文献报道，HER2高表达在乳腺癌检出率约11-25%，胃癌检出率约7-34%，食管和胃食管结合部癌检出率约12-14%，胆管癌检出率约12.8%，结直肠癌检出率约1.6-5%。HER2高表达与肿瘤侵袭性强、易复发、易转移等密切相关，是肿瘤不良预后因素之一[1]。

HER2激活机制包括基因扩增、点突变和过表达[2]。不同的激活形式需要不同的检测方法，免疫组化（IHC）方法可测定细胞 HER2受体蛋白表达情况，荧光原位杂交方法（FISH）可测定 HER2 基因扩增情况，二代测序（NGS）方法可测定HER2 基因扩增和点突变情况。需注意的是：基因表达，是从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的过程, 该过程受到多种因素调控, HER2基因扩增或点突变不一定导致HER2受体蛋白层面的过度表达。不同检测方法得出的结论在不同癌种中都存在一定比例的不一致性，建议对检测结果不确定或临近判断阈值的样本进行重复检测或用其它实验方法进行二次检测。

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图1.HER2功能激活形式和作用机制

2. HER2检测结果如何判读？

目前国际标准普遍认为，IHC检测3+，或IHC检测2+，FISH检测HER2基因扩增阳性，均属于HER2阳性。但是不同癌种HER2阳性判读标准各有不同，目前乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌的HER2阳性判读标准已经达成共识，具体判读标准见下表。

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表1.乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌中HER2阳性判读标准

此外，个别癌种HER2阳性判读标准虽没达成共识，但是根据既往研究结果，也可为HER2靶向治疗优势人群筛选提供参考。结直肠癌HER2过表达的判断标准主要参考HERACLES研究，HER2免疫组化阳性要求≥50%肿瘤细胞显示完全性膜、基底侧膜或侧膜强阳性。HER FISH扩增阳性要求＞50%肿瘤细胞中HER2/CEP17比值≥2[6]。子宫内膜浆液性癌HER2免疫组化阳性要求＞30%肿瘤细胞呈完整胞膜或基底侧/侧面膜胞膜强阳性。HER FISH扩增阳性要求HER2/CEP17比值≥2或比值＜2.0伴HER2平均拷贝数≥6[7]。

NGS是另一种常用的检测HER2扩增和点突变的方法，但目前尚无统一的、针对NGS检测HER2扩增的阳性判读标准。一项乳腺癌回顾性研究表明，HER2 IHC阳性（3+）的患者通过FISH检测阳性（HER2扩增）的比例为91.4%，且大部分HER2 IHC阴性（98.5%的IHC 0，93.1%的IHC 1+）乳腺癌患者FISH检测结果也为阴性。同时进行NGS，IHC和FISH检测的57例患者，5.3% 的患者NGS检出HER2扩增，经FISH验证后仍为阳性，94.7%的患者NGS检测HER2扩增阴性，经FISH验证后仍为阴性，NGS和FISH对HER2扩增状态的检测结果完全一致[8]。

3. 抗 HER2 靶向治疗药物

目前已经上市的抗 HER2 靶向治疗药物可分为三大类：大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC)。其中大分子单克隆抗体包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗等；小分子 TKI 包括拉帕替尼、吡咯替尼、来那替尼；新型 ADC 类药物包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德喜曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）和维迪西妥单抗。现对国内已经获批适用症的抗HER2药物总结如下：

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表2.目前国内获批抗HER2靶向药及医保报销情况

参考文献

1. Min Yan , Maria Schwaederle, David Arguello,et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients[J]. Cancer Metastasis Rev,2015 Mar;34(1):157-64.

2. Yu Y, Yang Y, Li H, Fan Y. Targeting HER2 alterations in non-small cell lung cancer: Therapeutic breakthrough and challenges[J]. Cancer Treat Rev. 2023;114:102520.

3.《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2019版)[J].中华病理学杂志,2019,48(3):169-175.

4.《胃癌HER2检测指南》编写组.胃癌HER2检测指南[J].中华病理学杂志,2011,40(8):553-557.

5. 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):6.

6. Emanuele Valtorta , Cosimo Martino, Andrea Sartore-Bianchi , et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study . Mod Pathol.2015 Nov;28(11):1481-91.

7. Natalia Buza. HER2 Testing and Reporting in Endometrial Serous Carcinoma: Practical Recommendations for HER2 Immunohistochemistry and Fluorescent In Situ Hybridization: Proceedings of the ISGyP Companion Society Session at the 2020 USCAP Annual Meeting.Int J Gynecol Pathol.2021 Jan;40(1):17-23.

8. Laura Morsberger, Aparna Pallavajjala , Patty Long, et al.HER2 amplification by next-generation sequencing to identify HER2-positive invasive breast cancer with negative HER2 immunohistochemistry. Cancer Cell Int. 2022 Nov 15;22(1):350.