健康传承 四环素类抗生素的药动学/药效学(PK/PD)特点

四环素类抗生素最早于1948年发现金霉素，之后第一代四环素类金霉素、土霉素、四环素相继应用于临床。第二代四环素类米诺环素、多西环素在第一代基础上进一步提高药物的药理作用。第三代新型四环素类药物包括替加环素（甘氨酰四环素类）、依拉环素、萨瑞环素（sarecycline）和奥马环素。

国内外指南均推荐四环素类药物应用于多种感染的治疗。四环素类抗生素的药动学/药效学（PK/PD）与临床疗效紧密关联，对临床用药决策具有指导意义，需要熟练掌握。

四环素类的PK/PD特点

（1）四环素类药物为时间依赖性抗菌药物，且具有较长的抗菌药物后效应（PAE），24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUCz）/MIC是预测治疗反应的药代动力学/药效学（PK/PD）参数。抗生素后效应（PAE）可持续3h（如金黄色葡萄球菌暴露于5倍MIC的四环素类）。

（2）四环素类主要经小肠近端和胃吸收，生物利用度有差异。口服多西环素和米诺环素吸收完全（无论空腹还是与食物同服），生物利用度超过90%。而口服四环素如果与食物同服，生物利用度会降低50%，因此需空腹。口服奥马环素生物利用度为34.5%，且需在空腹时服药。替加环素和依拉环素由于肠道吸收不足，目前只有注射剂型。

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（3）所有四环素类与多价阳离子（铝离子、钙离子、铁离子和镁离子）同时使用时，发生螯合反应，吸收均会降低（不过，多西环素影响相对较小）。

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（4）多西环素口服200mg后1-3h达血清药物峰浓度，范围为1.5-2.5μg/mL，而静脉给予200mg后的峰浓度范围为4-10μg/mL。“临床用药评价”公众号：多西环素的表观分布容积为50L，蛋白结合率为90%。

（5）静脉给予多西环素后30分钟内血清药物浓度达到峰值，而替加环素在给药后1小时内达到峰值。

（6）四环素类能很好地渗透进入组织与体液中，超过其血清容积。组织渗透程度与脂溶性有关：米诺环素>多西环素>四环素。

（7）多西环素在房水、脑脊液（为血清浓度的11%-56%）、腹腔液、泪液、肺、鼻窦、消化道和胆道、肾、肝及前列腺中能达到治疗浓度。多西环素也可分布于骨、脂肪及肌肉，但浓度远低于血浆浓度。

（8）四环素在腹水、胆汁、中枢神经系统（为血清浓度的10%-26%）、窦、胸膜腔液和滑膜液中分布良好。

（9）米诺环素在房水、胆汁、十二指肠、输卵管/卵巢、肝、肺、窦、唾液、痰液、泪液及甲状腺能达到治疗浓度。但米诺环素在膀胱、乳腺、淋巴结、前列腺和皮肤的分布浓度较低。

（10）替加环素在胆汁、肺及结肠中分布良好。替加环素在骨、滑液中分布相对较低。替加环素难以透过血脑屏障,炎症情况下脑脊液/血药浓度比仅为5.9% ~10.6%。

（11）所有四环素类都可透过胎盘，在胎儿的骨骼和牙齿蓄积。四环素类也可随乳汁排泄，但会与乳汁中的钙络合（即限制了进入母乳喂养婴儿体内的量）。

（12）四环素的主要消除途径是在肾脏经肾小球滤过消除。多西环素主要在肠道消除（最高可达90%），约20%通过肾小球滤过消除。替加环素经肝代谢较少，以原型经粪便消除。

（13）多西环素或替加环素用于肾功能不全的患者时不必调整剂量，是肾功能不全时优选药物。只有重度肝功能障碍的患者需要调整多西环素和替加环素的剂量（维持剂量25mg q12h）。

（14）米诺环素在肝脏代谢为无活性代谢产物，仅4%-9%的米诺环素经肾脏排泄，粪便中浓度也极低。肝功能衰竭时未见米诺环素蓄积。

（15）人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢，以原型或活性产物形式通过尿液和胆汁/粪便排泄。

（16）血液透析、腹膜透析或血液滤过清除四环素类的量极少，因而不需调整剂量。

附：四环素类PK/PD特点汇总表

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